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吴平生动脉粥样硬化和易损斑块

  “动脉粥样硬化”一词早在年由德国莱比锡病理学家Marchand首次提出,源于动脉粥样硬化的急性心血管事件在全球范围内仍是人类的重要死因之一。年,Circulation杂志中提出易损斑块(vulnerableplaque)的概念,近年来,有关易损斑块的基础和临床研究成为动脉粥样硬化领域的热点。

  一、易损斑块的定义及诊断标准

  易损斑块的病理类型具有多样化,根据尸检研究可分为以下几类:1.薄帽的纤维粥样斑块:脂质核心大,纤维帽薄;2.已破裂斑块:可发生亚闭塞血栓及早期机化;3.易糜烂斑块,富含平滑肌,蛋白多糖为基质;4.已糜烂斑块伴亚闭塞性血栓;5.继发于滋养血管破裂的斑块内出血;6.钙化小结突入血管腔;7.慢性狭窄性斑块伴严重钙化,陈旧性血栓及偏心性狭窄。最常见类型为“炎性薄帽”的纤维粥样斑块。

  综合而言,易损斑块是指容易发生血栓及可能迅速进展为罪犯斑块的粥样硬化病变。而高危斑块、危险斑块、不稳定斑块等名称已不再推荐使用。探明易损斑块的病理生理基础及分子生物学机制,及早识别并给予积极的干预和治疗具有重要意义。

  目前已发表的共识性文件提出了诊断易损斑块的主要标准:①活动性炎症(单核细胞/巨噬细胞或T淋巴细胞浸润);②大脂核,薄纤维帽;③内皮脱落,表面血小板聚集;④斑块裂隙;⑤狭窄程度90%。次要标准:①表面钙化结节;②斑块呈亮黄色;③斑块内出血;④内皮功能异常;⑤血管正性重构。

  二、易损斑块的病理生理基础及分子生物学机制

  炎症反应在易损斑块形成、发展中的作用最早引起了研究者的重视,其核心地位也愈发受到   1.炎症反应

  炎症反应与斑块的易损性密切相关,动脉粥样硬化是慢性炎症过程,炎症急性加重所导致斑块破裂是促进急性冠脉事件发生的关键。尸检结果提示,巨噬细胞在促进易损斑块形成方面起重要作用,该细胞在破裂斑块细胞分类比例中占据较大比重。在斑块纤维帽薄弱部位、斑块内脂质核周围以及外膜新生血管周围分布着较多的炎症因子,炎性因子可激活其他因子如巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF),增强巨噬细胞的活性。激活的巨噬细胞合成分泌大量的基质金属蛋白酶(MMPs),MMPs的增多使斑块脆弱度增强易于破裂。在斑块破裂过程中,巨噬细胞分泌细胞因子IL-1、IL-6、IL-8及细胞粘附分子IcAM-1、VCAM-1、P-选择素、E-选择素、NF-κB等,进一步促进斑块局部的炎症反应。

  新近研究发现平滑肌细胞、血管内皮细胞、血小板等分泌的趋化因子MCp-1(CCL2/CCR2)、RANTES(CCL5/ICCR5)、FraCt8Ikine(CX3CL1/CX3CR1)与薄帽的纤维粥样瘤形成关系密切。

  2.氧化应激

  脂质氧化应激是动脉粥样硬化形成和发展中的又一关键因素。沉积在内皮下的低密度脂蛋白(LDL)经动脉壁中内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞产生的氧自由基氧化修饰,形成oxLDL。有国外研究者利用野生型p53基因转染的新西兰兔建立了易损斑块的动物模型,并利用此模型研究氧化应激与斑块破裂的关系。结果显示:oxLDL在斑块破裂前已经升高,提示oxLDL与斑块易损性关系密切,可作为斑块易损性的一项标志物。oxLDL可促进动脉粥样硬化过程中炎症因子的释放,与CRP、IL-6及TNF-α的表达高度相关。oxLDL水平与冠心病的病情关系密切,可在一定程度反映动脉粥样硬化的程度。在易损斑块中,同时发现高密度脂蛋白(HDL)水平降低。

  3.免疫反应

  天然和获得性免疫反应参与了动脉粥样硬化发生、发展的各个阶段。动脉粥样斑块中存在着多种免疫细胞如T-淋巴细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞以及少量的B细胞,这些细胞分泌INFY、TNF,促进斑块局部免疫反应的发生、发展。Toll样受体(Tolllikereceptors,TLR)作为先天免疫系统中一类病原体相关分子模式识别受体,在动脉粥样硬化易损斑块形成中起关键作用。TLR是一类Ⅰ型跨膜蛋白,胞外区含有20余个富含亮氨酸的重复序列(Leucine-richrepeats,LRR),可识别病原体相关分子模式(Pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP)和损伤相关分子模式(Damage-associatedmolecularpatterns,DAMP),是一类先天免疫和获得性免疫系统中非常关键的受体。主要通过以下四个方面来促进动脉粥样硬化易损斑块的发展:(1)通过上调选择素、黏附分子和趋化因子来促进白细胞在动脉粥样硬化斑块中的浸润;(2)通过促进游离胆固醇的酯化和脂滴的形成,抑制胆固醇逆向转运等多种方式促进脂质核心的形成;(3)可诱导细胞外基质降解,致使纤维帽变薄,斑块变得易于破裂;(4)TLR2可能通过上调Tie2表达而诱导微血管新生。另有实验证明TLR3配体poly(I∶C)也可以促进人脐静脉内皮细胞HUVEC形成微血管样结构。

  4.细胞凋亡

  在动脉粥样硬化斑块中部分促凋亡基因(bax、Fas和p53等)表达产物的检出提示细胞凋亡参与了动脉粥样硬化斑块形成和发展过程。将凋亡基因p53转染兔和apoE-/-小鼠,研究发现p53基因转染后血管平滑肌细胞凋亡率升高,平滑肌肌动蛋白阳性细胞数、血管平滑肌细胞数和胶原分泌减少,斑块纤维帽变薄,上述现象表明斑块向不稳定的方向发展。通过TUNEL检测发现破裂的斑块中细胞凋亡数明显增加。当斑块中侵入较多的巨噬细胞时,平滑肌细胞(VSMC)凋亡增加,分泌的胶原数量减少,从而导致纤维帽变薄,这可能与巨噬细胞分泌IL-1、TNF-α等细胞因子促进凋亡有关。

  5.细胞自体吞噬现象

  自体吞噬现象是细胞通过降解损伤的细胞器从而防止细胞外发生氧化应激损害的一种自我保护机制。在动脉粥样硬化早、中、晚期,巨噬细胞的自体吞噬分别为减少泡沫细胞积聚和抑制斑块形成及发展、减少斑块中的炎症反应,起到稳定斑块的作用。平滑肌细胞的自体吞噬则可促进纤维帽变薄,使斑块向不稳定方向发展。有研究者发现,用带有roTOR抑制剂依维莫司的涂层支架,可抑制mTOR通路,诱发自体吞噬,选择性清除斑块中的巨噬细胞,而对纤维帽中的平滑肌细胞无影响。氧化应激能够引起斑块细胞的自我吞噬,其中PI3K/Akt/Mtor/p70s6K信号通路非常关键。

  6.肾素一血管紧张素系统(RAS)

  斑块局部RAS激活在斑块易损性的发生机制中起重要作用。斑块局部的AngⅡ主要通过经典途径和以肥大细胞分泌的糜酶为主的非经典途径共同形成,其中非经典途径占主导地位。AngⅡ与AT1受体结合后,激活NF-κB。同时,AngⅡ可诱导血管内皮细胞损伤,加剧斑块中脂质沉积,诱导血管平滑肌细胞由收缩型向合成型转化并不断增殖和游移、吞噬脂质,加速动脉粥样硬化内膜增厚。AngⅡ还具有降低内皮细胞抗纤溶功能,增强血栓形成的作用。

  7.斑块所受应力和血流剪切力

  动脉粥样斑块的破裂与斑块所受的应力和血流剪切力密切相关。斑块所受的外力主要包括周向应力、血流剪切力、动脉局部痉挛对斑块的挤压力以及湍流所产生的压力等。破裂斑块的周向应力与稳定斑块相比具有显著性差异,斑块破裂区与应力集中区高度相关。斑块肩部是易于破裂的部位,其原因在于大的偏心性斑块肩部的环周应力增加。层状血流剪切应力促使内皮细胞分泌前列环素、一氧化氮合酶,产生有利的扩张血管、抗血小板聚集及抗炎作用,血流剪切力降低可导致脂质沉积和斑块形成,可促使斑块破裂。湍流时压力波动和冠脉痉挛对斑块的挤压作用也是易损斑块进展的重要因素。

  8.新生血管与血管重构

  斑块内新生血管所引起的斑块内出血可能是造成斑块不稳定的重要原因。新生血管由于管壁发育不完善,血管脆性大,容易破裂致斑块内出血,由于红细胞膜含有大量胆固醇,斑块内出血也是脂核形成的重要机制之一。另外,斑块内新生血管为炎性细胞进入斑块提供了通道。炎性细胞及其炎性产物对粥样斑块脂质中心的扩大、纤维组织完整性的破坏及细胞外基质的降解均产生一定影响。

  血管正性重构与斑块的易损性也密切相关。血管的正性重构使斑块表面应力增加,从而易发生破裂。通过IVUS发现,具有易损性软斑块主要表现为正性重构,而纤维性斑块和钙化性斑块主要表现为负性重构,破裂斑块的血管重构指数显著高于非破裂斑块。血管的正性重构是斑块易损性的重要标志之一。

  三、易损斑块的干预

  对易损斑块的早期识别及干预,促使其向稳定方向转化是预防急性心血管事件的关键步骤。

  1.他汀类药物

  他汀类作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶,使细胞内胆固醇合成减少,达到降低胆固醇水平尤其是降低LDL水平。他汀类减少斑块中脂质核,增加纤维帽厚度是其增加斑块稳定性的主要机制。其抑制斑块多种炎性因子的表达、抗氧化,保护内皮等作用也不容忽视。另外,有动物实验发现,他汀类药物能够减少家兔斑块中巨噬细胞的浸润和胶原的降解,从而增加斑块中胶原的含量,达到稳定斑块的效果。

  2.升高HDL治疗

  apo-A1能够提高合成型HDL水平,有报道,应用重组载脂蛋白apo-A1变异型apo-A1Milano可在动脉粥样硬化动物模型和患者中迅速抑制和消退斑块,减少斑块中巨噬细胞的数量,为迅速稳定斑块提供了有前途的药物。

  3.抗血小板聚集

  血小板活化参与动脉粥样硬化的形成和发展。阿司匹林作为应用最为广泛的抗血小板聚集药物具有抑制动脉粥样斑块进展的作用,其它途径的抗血小板聚集药物也逐渐应用于临床,有效减少了急性心血管事件的发生。

  4.β受体阻滞剂

  β受体阻滞剂在动脉粥样硬化病变的有效应用明显减少了心血管事件的发生,可能通过以下机制稳定斑块:减慢心率;降低易损斑块僵硬度;减低动脉血压,从而减小了环管周压力。

  5.ACEI/ARB

  血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的应用减少了急性心血管事件的发生及改善其预后。ACEI/ARB通过下列机制稳定斑块减少斑块破裂的发生:抑制血管紧张素Ⅱ形成(或拮抗其与受体的结合)而降低血压,减少血流剪切力;抑制NF-κB、MMPs基因的表达;增强纤溶活性;增加胶原含量使斑块纤维帽厚度增加。

  6.钙离子拮抗剂

  钙离子拮抗剂通过抑制胆固醇在巨噬细胞内的酯化,降低LDL介导游离胆固醇的聚集,抑制MMPs的释放等机制稳定斑块。

  7.其它治疗

  尚有针对免疫反应、氧化应激、细胞凋亡、自体吞噬病理机制的治疗途径正处于研究阶段,部分已在一定程度上显示出其有效性和应用前景,有望开辟新的治疗途径。如MMPs组织抑制剂、利用转基因方法阻断促炎因子如MCP-1、NF-κB及TF等表达;靶向动脉粥样硬化斑块内TLR有效药物的研发;多种对巨噬细胞有高亲和力的纳米制剂的研究。

  四、结语

  动脉粥样硬化是心血管领域一个重要课题,对易损斑块的早期检出和有效预防具有重要意义。对易损斑块的病理基础和分子生物学机制进行深入探讨和研究有望开辟新的治疗途径。









































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