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青年缺血性脑卒中的病因有哪些

青年缺血性卒中的病因学

作者:宋小燕吴云成郑茜

文章来源:国际脑血管病杂志,,24(03)

摘要

青年缺血性卒中的病因广泛,其中以心源性栓塞和头颈部动脉夹层分离最为常见。近年来,由于年轻人中的传统血管危险因素发病率增高以及控制不力,动脉粥样硬化性缺血性卒中的比例有所上升。然而,即使经过详细全面的检查,仍有1/3左右病因不明。

近年来,卒中发病呈年轻化趋势[1,2]。青年卒中是指发病年龄相对年轻的卒中,但目前仍无公认的年龄界限,大部分学者定义为45岁以下,部分研究设定为49岁以下。青年卒中又分缺血性卒中和出血性卒中,其中青年缺血性卒中(ischemicstroke,IS)占所有IS的10%~15%。青年人正处于年富力强的年龄,IS导致的残疾和失业会给家庭和社会带来沉重负担。

只有明确病因,才能进行有针对性的治疗和预防。青年IS的病因广泛,与年长者以动脉粥样硬化为主的特点不同,全面了解可能的病因并进行有针对性的筛查对于临床工作极其重要。尽管血管影像学、血液学和基因学检查等各种诊断手段不断发展,但按照TOAST分型[3],仍有1/3左右病因不明[2,4,5]。现就青年IS的病因进行简要综述。

1大动脉粥样硬化

青年IS的大动脉粥样硬化型比例明显低于年龄较大者,甚至一度被认为是少见病因。近年来,由于高血压、吸烟、高脂血症、糖尿病、酗酒等传统血管危险因素在青年中的发病率增高,大动脉粥样硬化型IS比例较前明显增高[2,3,4,5,6,7]。动脉粥样硬化在脑动脉中以Willis环和大脑中动脉受累最为显著,颈内动脉起始部和颅内段也比较常见,中国人以颅内动脉狭窄为主[8]。

一项大样本回顾性研究对例15~49岁的青年IS患者进行的评估显示,传统血管危险因素的比例很高,其中高血压占39%,血脂异常占60%,吸烟占44%[5]。由于这些常见危险因素的高发,对青年IS的初始评估应等同于老年患者,具体包括详细的病史问询和体检、颅脑MRI、头颈部血管造影、经食管超声心动图、心电图、持续心电监测、标准实验室检查(血常规、生化、凝血、血沉/C反应蛋白和血脂全套),必要时行进一步检查。为了控制青年IS的发生和复发,进行可控危险因素的干预尤为重要。

2心源性栓塞

心源性栓塞是青年IS的主要病因之一,占比从20%到1/3不等[2,5]。其中以心脏瓣膜和心内膜病变多见,主要包括风湿性心脏病(发展中国家更为常见)、细菌性心内膜炎、非细菌性血栓性心内膜炎、二尖瓣脱垂、心肌梗死后左室附壁血栓以及扩张性心肌病,此外还有先天性心脏病、近期心肌梗死、心脏肿瘤(以心脏黏液瘤最为多见)等。

在Chagas病(美洲锥虫病)流行的地区以及酗酒者中,需要考虑扩张性心肌病的可能。Chagas病是青年IS的独立危险因素,慢性炎症可能是始动原因,最终由于扩张性心肌病和心律不齐导致心源性栓塞,因此对于生活在疫区或疫区移民(主要是南美)的隐源性和心源性卒中患者应筛查锥虫感染[9]。对于病因不明者,需进一步长程心电监测筛查心律失常(心房颤动、病态窦房结综合征等)。

卵圆孔未闭(patentforamenovale,PFO)与青年IS的关系仍然存在争议。普通人群中PFO的患病率很高,约为1/4。虽然随着年龄的增长PFO发生率逐渐降低,但在青年IS中的比例仍然高达50%左右,提示其与青年卒中尤其是隐源性卒中可能相关[10,11]。

PFO合并房间隔瘤可能会进一步增高心源性栓塞风险。在伴有遗传性或获得性高凝状态的青年IS中,因为可能存在反常性栓塞,更应注意筛查PFO。有研究曾探讨PFO封堵术对卒中复发风险的影响,虽然单项研究并未显示封堵术较药物治疗具有明显的优势[11,12,13,14],但汇总分析提示了其潜在的优势[15]。

3脑小血管病

脑小血管病一般在年长的糖尿病和高血压患者中更为常见,因此在青年IS中比例较低。此外,脑小血管病与种族也有相关性,从亚洲黄种人到美国黑种人,占比从17%至32%不等[16,17]。在神经囊虫病患者中,动脉内膜炎可导致腔隙综合征,主要累及小的穿支动脉[18],在疫区需要考虑。

4其他病因

IS的其他病因范围广泛,涉及免疫、感染、遗传等诸多方面(表1)。

表1

青年缺血性卒中的其他病因

4.1 非动脉粥样硬化性血管病

如表1所示,非动脉粥样硬化性血管病包括许多疾病,在青年IS中最多见的是动脉夹层分离,其次是与感染有关的血管炎、烟雾病以及偏头痛。部分病因与种族、地域和基因有关,因此在某些人群或地区更常见,例如烟雾病和Takayasu病在亚洲女性中更多见,与感染有关的血管炎在发展中国家和HIV高发地区更多见,原发性中枢神经系统血管炎在中年人中更为常见,可逆性脑血管收缩综合征则更多见于女性。

4.1.1 动脉壁非炎性异常

在非炎性血管病中,以动脉夹层分离最为常见[5]。夹层分离可能是基因和环境等多种因素作用的结果,可发生于颈动脉、椎动脉和颅内动脉,自发或继发于外伤,可能是较严重的外伤,也可能是轻微的外力作用,例如脊椎推拿、咳嗽或打喷嚏[19]。家族性夹层分离病例的发现提示其与基因有关,近期感染可能也与夹层分离有关。近年来,由于临床医生对夹层分离的诊断意识增强以及无创性血管造影技术的广泛应用,夹层分离的诊断比例较前明显增高。血管造影显示,15%的颈内动脉夹层分离患者存在纤维肌性发育不良[20]。

双侧动脉夹层分离患者大部分存在潜在的血管病,其中主要是纤维肌性发育不良[21],其他结缔组织病包括血管Ehlers-Danlos综合征(Ⅳ型)、Marfan综合征和成骨不全等。夹层分离的形成可能与内膜撕裂后血液进入动脉壁形成壁内血肿有关,但部分夹层分离缺乏内膜撕裂的证据,仅存在壁内血肿[20],因此中膜和外膜可能也在夹层分离的发生中起重要作用。

夹层分离的临床表现包括局部症状和缺血事件。颈内动脉夹层分离的局部表现包括同侧Horner征、颈及头面部疼痛、脑神经麻痹(常见Ⅸ~Ⅻ)等;缺血表现包括卒中(多见于大脑中动脉供血区)、一过性黑矇、缺血性视神经病和视网膜梗死。椎动脉夹层分离的局部表现为后枕颈部疼痛,累及颈神经根(多为C5~6);缺血表现主要为后循环卒中和脊髓缺血。

既往夹层分离的诊断主要依靠传统血管造影,目前大部分被无创性CT血管造影(CTangiography,CTA)和磁共振血管造影(magneticresonanceangiography,MRA)取代。传统血管造影的不足在于有创且不易发现壁内血肿。相比之下,MRA与颈部脂肪抑制性轴位T1加权成像相结合能更好地显示壁内小血肿,而CTA在诊断内膜皮瓣、假动脉瘤和严重狭窄等方面可能优于MRA[22]。此外,3.0TMRI在诊断夹层分离方面具有明显优势[23]。

烟雾病是一种病因未明的慢性进展性、非炎症性颅内血管狭窄或闭塞性疾病,主要累及颈内动脉虹吸部及大脑前、中动脉起始部,在颅底软脑膜穿支动脉形成细小密集的吻合血管网。部分为先天性,有些患者有家族史,也可能与后天性炎症、外伤有关。烟雾病主要见于亚洲人[24]。儿童常表现为缺血性卒中,而成年人则多见出血性卒中。烟雾病的确诊需要脑血管造影,价廉的无创性TCD可作为首选筛查方法。

纤维肌性发育不良是最常见的动脉发育不良,在年轻和中年女性中更为常见,有时也可在无症状患者中发现[25]。该病是一种少见的、原因不明的、非炎症性、非动脉硬化性、节段性、多灶性动脉疾病,主要累及全身中等大小的动脉,以血管壁中膜为主,可导致动脉狭窄、闭塞、动脉瘤或夹层分离。以肾动脉和颈内动脉最常见,常双侧对称。

因累及动脉的不同,临床表现多样,例如非特异性的头痛、头晕和颈痛、脑缺血事件、搏动性耳鸣、Horner征等。由于临床表现和病变部位均无特征性,诊断主要依靠动脉造影,可发现特征性串珠样改变。在临床实践中,凡中青年IS伴有高血压时,应常规进行脑动脉造影。当一些中青年女性伴有原因不明的头痛、耳鸣、眩晕、心律失常及晕厥等症状时,也应排除此病。

4.1.2 感染性血管炎

炎性动脉病变是一组不同病因引起血管壁炎症和坏死改变的临床疾病,主要包括大动脉炎、变态反应性疾病和特异性感染等。伴全身症状的自身免疫性疾病均可继发脑动脉炎性改变而导致管腔狭窄或闭塞。

感染包括梅毒、病毒、结核、真菌、立克次体、支原体等。青年IS的病因学鉴别诊断尚需要考虑中枢神经系统血管炎,但临床上确诊并不多,原因与发病率较低以及临床症状多样化有关。中枢神经系统血管炎通常表现为亚急性或进展性的多灶性神经缺损症状,在急性IS中并不常见。在某些疫区,对于怀疑存在血管炎的青年IS,尚需要排除神经囊虫病,其特点是梗死灶附近的蛛网膜下腔囊肿以及附近颅内动脉壁的炎性病变[26]。

值得注意的是,除了原发脑血管炎之外,系统性血管炎较少累及颅内血管而引发卒中,例如在系统性红斑狼疮患者中,伴发的动脉粥样硬化是引起卒中最重要的原因。

4.1.3 遗传性疾病

当青年IS患者合并眼、皮肤、听力等其他改变且年龄相对较小时,需要考虑到遗传性疾病的可能(表1)。

伴皮质下梗死及脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,CADASIL)是一种非动脉硬化性、非淀粉样变脑血管病。常中年起病,反复发作皮质下缺血性卒中、假性球麻痹、进行性血管性痴呆、头痛、尿便失禁和精神症状等。血管活检可见特征性血管壁变厚,血管平滑肌中层细胞嗜锇颗粒沉积,基因检测可确诊。患者缺乏脑血管病的常见危险因素,病情呈进行性发展。

线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作(mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes,MELAS)以卒中样起病、癫痫发作、高乳酸血症、肌肉无力为主要症状,由线粒体DNA突变所致。一般为母系遗传,多散在发病,以学龄期最多见。其颅内病灶与梗死灶的鉴别特点是前者不符合血管分布。

4.1.4 偏头痛与卒中

偏头痛,尤其是先兆型偏头痛与45岁以下女性的IS有关[27,28]。所谓偏头痛性梗死,是指在一次典型先兆型偏头痛发作时发生的IS,需除外持续超过60min的先兆症状,且神经影像学证实在先兆期间由于血管收缩导致梗死,病灶多发生在后循环,尚需排除其他引起IS的可能原因[19]。

偏头痛导致梗死的机制不明,可能与血管痉挛或伴血小板增多的高凝状态有关。这类患者常伴有多种血管危险因素,例如吸烟和口服避孕药。对于合并吸烟、口服避孕药和先兆型偏头痛的青年女性患者,IS风险更高[29]。此外,偏头痛治疗药物的应用,尤其是大剂量血管收缩剂的应用,也可能导致IS。

4.2 血液高凝状态

4.2.1 抗磷脂抗体综合征(antiphospholipidsyndrome,APS)

仅有1%~4%的IS与获得性或遗传性血栓形成倾向有关,但在青年IS中的比例更高,以APS最为常见[30]。APS是一种自身免疫性疾病,与静脉和动脉血栓形成均有关,还可表现为习惯性流产、血小板减少和精神症状,常见于系统性红斑狼疮患者。最常见的栓塞事件是深静脉血栓形成,IS则是最常见的动脉事件。

灾难性APS发病率较低,其特点是1周内出现≥3个新器官血栓形成,确诊需要活检。建议在青年IS患者中常规筛查APS,尤其在患有风湿免疫疾病、年轻较轻、隐源性卒中以及具有血管栓塞病史、多次流产和静脉血栓疾病家族史的患者中更应检测。

4.2.2 其他血液高凝状态

除APS之外,高凝状态本身可能与IS无关,因为其主要引起颅内静脉血栓形成,较少引起动脉栓塞,这时往往合并PFO形成反常性栓塞,故需要对深静脉血栓形成进行检测,包括下肢静脉超声以及骨盆静脉造影。Valsalva动作可能促进反常性栓塞发生。

在遗传性高凝状态中,证据相对充分的包括Ⅴ因子Leiden突变/活化蛋白C抵抗、凝血酶原基因突变、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏和抗凝血酶Ⅲ缺乏。近90%~95%的活化蛋白C抵抗患者存在单一位点的Ⅴ因子Leiden突变,后者通过增加凝血酶的产生增高血栓形成风险,是引起高凝状态的最常见基因危险因素。

Ⅴ因子Leiden突变在非白种人群中可能少见。凝血酶原缺乏是高凝状态的第2位遗传性原因,血栓形成倾向是由于单一位点变异(GA)[31]导致的凝血酶水平增高,该突变更多见于白种人,而黑种人和亚洲人少见。蛋白S和蛋白C缺乏可以是遗传性或获得性,获得性缺乏与妊娠、口服避孕药、弥漫性血管内凝血、HIV、严重感染、肾病综合征、系统性红斑狼疮、肝病以及一些药物(包括甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等)有关。

抗凝血酶以前称为抗凝血酶Ⅲ,是凝血酶的抑制物。抗凝血酶Ⅲ缺乏通常是常染色体显性遗传,部分为获得性,与弥漫性血管内凝血、脓毒症、肝病、肾病综合征、口服避孕药、雌激素和天冬酰胺酶等有关。

5不明原因卒中

根据TOAST分型[3],青年隐源性IS的比例可达到1/3[2,5,6,21],可能与检查不够深入有关,也可能与某些短暂可逆现象有关,例如阵发性心房颤动[32]。此外,TOAST分型可能导致过度分类原因不明的卒中,因为存在≥2种病因的患者也归为这一组。因此,更加精确的IS病因学亚型分类,例如SSS-TOAST[33]和ASCO分型[34],可能使病因不明卒中的比例降低。

6结语

青年IS的病因学诊断对临床医生具有很大挑战性。需要再次强调的是,某些特征可以对病因学诊断提供线索,例如近期轻微外伤或突然颈部运动提示夹层分离;异常的眼、皮肤变化往往提示遗传性疾病,包括晶状体异位、白内障、神经纤维瘤、咖啡牛奶斑和超弹性皮肤等;影像学单侧侧脑室旁串珠样病灶可能提示大动脉狭窄;近期长时间制动或近期手术后的卒中提示可能通过PFO出现反常栓塞;发热、背痛、关节痛提示心内膜炎;深静脉血栓形成病史和多次流产史则提示高凝状态。

除了前面提及的一般检查外,青年IS尚需要某些特别检查。可选的特殊病因学检查项目包括:脑脊液、风湿指标、感染性疾病检查;高凝状态检查,例如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶水平,凝血酶原基因突变、Ⅴ因子Leiden突变等;下肢动静脉血管超声;骨盆静脉造影(伴PFO者);眼科检查,例如视网膜荧光血管造影、Schirmer试验;活组织检查,包括脑、软脑膜、皮肤、颞动脉、腓肠神经和肌肉等;基因学检测,例如CADASIL、Fabry病。

总之,青年IS的病因众多,心源性栓塞和动脉夹层分离是常见病因,但近年来动脉粥样硬化所占比例大幅增高。因此,传统血管危险因素的良好控制是降低青年IS发病率和复发率的重中之重。建立大规模的多中心青年卒中数据库,可以帮助更好地了解其危险因素,探讨病因和发病机制,优化研究方向,实施临床试验。此外,在经济不发达的地区,对青年IS患者进行全面详细的检查并不可行,因此尚需要探讨既经济又有效的青年IS病因诊断流程。

国际脑血管病杂志

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