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通络药物抗动脉粥样硬化研究进展

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  动脉粥样硬化是现代医学根据其病理特点而病名,炎症、脂质、氧化损伤、血液流变学异常等导致血管内皮功能障碍,如血管张力调节障碍和粘附分子表达异常,进一步引起脂质条纹和斑块的形成导致血管官腔狭窄及斑块破裂引起的血管栓塞,从而引发心肌缺血、心肌梗死、脑缺血、脑梗死等一系列心脑血管疾病。

  络病理论指出,经络的主要功能为运行气血,《内经》创建的经络学说中“经”“脉”概念渐行分离,形成以运行经气为主的“经气环流系统”和以运行血液为主由心、脉、血构成的“心脉血液循环系统”,并且中医学的心、脉、血与西医学心脏、血管、血液的功能特点基本吻合,“脉络—血管系统”具有同一性。

  络气郁滞(或虚滞)引起的络脉自稳态功能异常与血管内皮功能障碍具有同一性,均为“脉络—血管系统”的始动因素并贯穿病变全过程,成为运用络病学说研究血管病变的切入点。络脉瘀阻是在络气郁滞(或虚滞)基础上进一步发展而来,由于络气郁滞(或虚滞)引起络脉功能失常。气血津液输布环流障碍,津凝为痰,血滞为瘀,痰瘀阻滞络脉,与西医学血管内皮功能障碍之后产生的动脉粥样硬化的病理变化一致;络脉绌急可在络脉瘀阻基础上发生,也可单独为患,并常加重络脉瘀阻,与血管痉挛具有一致性;络脉瘀阻和络脉绌急基础上引发的络脉瘀塞,气血阻绝不通导致的胸痹心痛、中风等病症也与动脉粥样硬化引起的冠心病、心肌梗死、脑梗死具有一致性。

通心络组方特点

  通心络以络病学说为指导,针对心脑血管病以气虚为本,脉络瘀阻与脉络绌急的病机变化,以益气活血,搜风通络为原则而创立。由人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、降香、乳香(制)、酸枣仁(炒)、冰片等12种通络药物组成,以通畅脉络为作用特点,是近年应用广泛的治疗血管类疾病的中成药。方中以人参为君,补益络气,气旺而运血有力,络脉自易畅通;水蛭化瘀通络,全蝎搜风通络共为臣药;土鳖虫活血通络,佐水蛭搜剔络中之瘀;蝉蜕息风止痉,佐蜈蚣、全蝎搜风解痉以止络脉之绌急;赤芍凉血散血,并制之人参之温;酸枣仁养血安神以防逐瘀伤正,共为佐药;檀香、降香、乳香、冰片芳香,引诸药入络通窍为使药。诸药配伍,益心气扶正以固本虚,活血通络搜风解痉以祛邪,气旺血行,心脑脉络通畅,临床诸证自能解除。

通心络胶囊防治动脉粥样硬化的实验研究

  动脉粥样硬化是一种慢性进行性炎症性疾病,多种因素导致内皮细胞受损,血管内膜通透性增高,并释放炎症趋化因子,促进单核细胞、白细胞、血小板活化并粘附于血管内皮细胞,同时单核-巨噬细胞、白细胞、活化的血小板也会分泌大量的炎症因子加重炎症反应,进而形成血栓和粥样斑块,导致动脉粥样硬化的发生。实验研究发现,通心络胶囊具有调脂、抗凝、抗炎、抗氧化、改善血液流变、保护血管内皮、稳定斑块的作用,能够预防和延缓动脉粥样硬化的发生发展。

调脂

  脂质浸润学说认为血脂异常是动脉粥样硬化的主要病因,低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)升高及高密度脂蛋白(HDL)降低是动脉粥样硬化的独立危险因素,尤其是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的升高。刘恒方、郎艳松等通过高脂喂养造成新西兰兔动脉粥样硬化模型进行实验,发现通心络能够降低兔动脉粥样硬化模型中TC、LDL、TG和载脂蛋白ApoB/ApoA1的水平,并升高HDL的水平,起到降低血脂的作用。

抗凝、改善血液流变

  正常的血液流变是保证患者血供正常的关键,而出现动脉粥样硬化后,患者血液中的全纤维黏度、纤维蛋白原的量明显升高,导致红细胞变形性和凝聚性、血小板的聚集性和粘附性、血液粘弹性等发生异常,引起红细胞释放氧的功能减低、血黏度增加、血栓形成和血流灌注障碍。张孟军对脑动脉硬化患者的血液流变学研究发现,口服通心络胶囊能显著改善患者血液流变状态,降低全血黏度高切、全血黏度低切和血浆黏度,改善脑血管血流。白清等在糖尿病合并不稳定型心绞痛的治疗中发现通心络联合常规降糖、抗凝、抗血小板聚集药物能明显抑制血小板活化,降低人溶血磷脂酸(LPA)、血小板α颗粒表面膜糖蛋白(CD62P)、活化血小板糖基化复合物(PAC-1)及血小板最大聚集率(MAR)的水平,改善血小板的聚集性和粘附性。作者在实验中无意发现加入通心络超微粉溶液的血液与未加通信络超微粉溶液的血液相比,血栓形成速度较慢、体积较小。

保护血管内皮

1.抗炎

  炎症反应在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用。ox-LDL与其受体LOX-1相互作用能诱发血管内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、细胞间粘附分(sICAM-1)、血管细胞粘附分子(sVCAM-1)、P-选择素(P-selectin)、E-选择素(E-selectin)、血小板膜糖蛋白、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)等炎症因子,介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质及某些血浆蛋白之间的相互作用,参与动脉粥样硬化的发生发展。Chen等采用球囊诱导腹主动脉内皮损伤合并高脂饮食喂养建立新西兰兔动脉粥样硬化模型进行实验,发现通心络灌胃能显著降低炎症因子hs-CRP、IL-18、P-selectin的表达水平。

  栗艳婵等采用高脂+高胱氨酸饮食喂养建立新西兰兔动脉粥样硬化模型进行实验,发现通心络灌胃给药可以降低兔腹主动脉LOX-1mRNA和NF-kB蛋白的表达。李晋芳等在降纤、抗凝、脑细胞活化剂等常规治疗基础上口服通心络胶囊(每次4粒,每日3次)治疗颈动脉粥样硬化患者,发现经过3个月的治疗,在常规治疗基础上口服通心络胶囊能明显降低患者血清炎症因子CRP、sICAM-1、P-selectin、MCP-1、MMP9的浓度,减轻血管内皮的炎症损伤。

  肖维刚等采用高脂喂养建立新西兰兔动脉粥样硬化模型进行实验,发现通心络能够抑制NF-kB核转位并促进Nrf2核转位,减轻颈动脉组织的炎症水平,抑制炎症因子TNFα、IL-6和NQO1的表达。张若楠等采用左侧颈总动脉结扎诱导内膜增生进行实验,发现通心络灌胃可以剂量依赖性抑制动脉炎症因子PDGF-BB、TNFα、IL-1β的mRNA水平而对TGFβ的mRNA水平无明显影响,还可以显著减少巨噬细胞的浸润。以上研究表明通心络能从多方面抑制血管炎症反应,起到抗动脉粥样硬化作用。

2.抗氧化应激

  过劳可导致机体氧化应激反应增强,产生大量自由基,消耗SOD,促使脂质过氧化反应,产生大量MDA。大量自由基激活磷脂酶A2(lp-PLA2)可促进膜磷脂和ox-LDL磷脂成分水解而产生溶血磷脂酰胆碱(LPC)和氧化脂肪酸等活性物质,G蛋白偶联受体4(GRP4)是LPC发挥致内皮损伤作用的特异性受体,在过劳大鼠表达明显增多,损伤血管内皮细胞。此外,在ox-LDL作用下,血管内皮细胞上LOX-1受体表达增加,与ox-LDL相互作用,通过激活NADPH氧化酶使ROS水平升高,导致更多的脂蛋白发生氧化,形成恶性循环。

  韩建科等采用限制饮食联合负重力竭游泳方法建立Wistar大鼠过度疲劳模型进行实验,发现通心络(0.6g/kg·d、1.2g/kg·d)灌胃可以降低lp-PLA2的活性、抑制GRP4和LOX-1的表达,从而改善膜磷脂和脂蛋白磷脂成分的代谢,减轻氧化应激损伤,升高管壁eNOS的表达及血清SOD活性和NO含量并降低MDA、ET-1的水平,维护内皮细胞完整性和正常功能。

  吴琳等采用同型半胱氨酸损伤HUVEC细胞建立体外血管内皮细胞损伤模型进行实验,发现通心络超微粉溶液可以显著增强模型组HUVEC的生存活性,增加SODmRNA的表达水平及SOD活力并降低MDA水平。Li等采用氯化钴(CoCl-2)建立人心脏微血管内皮细胞(HCMEC)缺氧损伤模型进行实验,发现通心络(、、μg/ml)能够剂量依赖性的降低缺氧诱导COX2、iNOS、HIF2α和VEGF的mRNA和蛋白表达量并促进PGE-2的表达。

3.抗凋亡

  ox-LDL与其受体LOX-1结合可以降低bcl-2及抑制凋亡蛋白(c-IAP-1)等抗凋亡蛋白的表达及c-IAP-1的功能,相继引起线粒体源细胞色素C(CytC)的释放及Caspases-9和Caspases-3的激活,导致内皮细胞凋亡。

  韩建科等的实验中也发现通心络能抑制LOX-1的表达从而抑制血管内皮细胞凋亡。梁俊清等采用缺氧培养箱建立人脐静脉内皮细胞(HUVEC)损伤模型进行实验,发现通心络可以通过促进PI3K/AKT信号通路促进血管内皮细胞抑凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达并抑制促凋亡蛋白Bax的表达,降低缺氧导致的血管内皮细胞的凋亡率,提高其生存活性。此外自噬是细胞内发生的清除旧的或者损伤的细胞器以回收利用有效蛋白成分的一种生理过程。在急性缺氧/复氧期,自噬是一种保护机制(抗凋亡机制)而非促调亡机制。崔贺贺等采用缺氧12h/复氧2h建立心脏微血管内皮细胞(CMECs)缺氧/复氧损伤模型进行实验,发现通心络可通过激活MEK/ERK通路促进细胞自噬作用,浓度依赖性地抑制缺氧/复氧诱导的血管内皮细胞凋亡。

4.改善血管内皮细胞结构和功能

  肖维刚等采用高脂饲料喂养建立新西兰兔动脉粥样硬化模型进行实验,电镜观察血管内皮细胞超微结构发现,内皮细胞萎缩、破损,细胞内线粒体部分嵴和膜融合甚至消失,并可见空泡样变,细胞间隙增宽,细胞间连接断裂或脱落,细胞外基质松散、不连续,部分区域溶解。应用通心络(0.15、0.3、0.6g/kg·d)灌胃能明显减轻血管内皮细胞超微结构的改变。

  对于血管内皮细胞的分泌功能,通心络也有显著的改善作用,在崔贺贺等的心脏微血管内皮细胞缺氧/复氧损伤的研究中对种细胞因子进行了检测,通过比较信号强度和相关统计学分析得出,通心络能显著改善多种细胞因子的表达,涉及细胞增殖,细胞生长,细胞分化,组织发育,蛋白组装,信号通路调节,物质转运,免疫激活,细胞迁移,细胞粘附,趋化性,细胞溶解等多种细胞功能。同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化的独立危险因子之一,血管内皮细胞是同型半胱氨酸的重要靶器官。陈燕铭等用同型半胱氨酸(Hcy)建立人脐静脉内皮细胞(HUVEC)损伤模型,基因研究发现通心络可以显著改善Hcy诱导损伤的血管内皮细胞MAPK通路、JAK-STAT通路、mTOR通路、VEGF通路及Toll受体通路等与凋亡、氧化应激、炎症及免疫反应、凝血纤溶系统等病理生理过程相关的重要信号通路基因的表达。

5.降低血管内膜通透性

  血管内膜通透性增加,有利于单核细胞、平滑肌细胞和ox-LDL侵入到内膜下层,形成脂质斑块。基质金属蛋白酶(MMPs)可以降解多糖以外的细胞外基质(ECM),AS过程中管壁内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞都能分泌MMPs,使基底膜降解。曹鸿雁等采用高脂饮食喂养建立兔动脉粥样硬化模型,发现通心络(1.5g/kg·d)灌胃能够促进PPARγ的表达,减少基质蛋白酶MMP3和MMP9的合成,降低血管内膜通透性。血管紧密连接蛋白是决定血管内皮细胞间渗出的最主要结构蛋白,起着选择性通透和维持细胞极性及内环境稳态的作用。KLF4是Krupple-like家族的转录因子,在内皮细胞中发挥重要的功能。郑翠影等采用氯化钴(CoCl-2)建立人心脏微血管内皮细胞缺氧损伤模型进行实验,发现与缺氧组相比,通心络预孵育可以显著促进KLF4的磷酸化从而提高血管内皮紧密连接蛋白occludin,claudin1的表达。Qi等采用人心脏微血管内皮细胞建立高糖缺氧/复氧损伤模型进行实验,发现通心络(μg/ml)可以促进血管内皮钙黏蛋白(VE-cadherin)的表达,其作用机制与激活PPARα的表达有关。

6.抑制血管内膜增生

  新生内膜形成是动脉粥样硬化的主要病理特征之一,其病理学基础主要为局部炎性细胞的浸润和中膜平滑肌细胞的增殖和迁移。MiRNA-在巨噬细胞和动脉粥样硬化斑块中表达上调,通过靶向抑制巨噬细胞炎症应答来发挥促炎或抗炎作用,在动脉粥样硬化中同样具有抗斑块形成和促斑块形成的双重作用。张若楠等采用左侧颈总动脉结扎诱导血管内膜增生进行实验,发现通心络灌胃可以剂量依赖性地抑制新生内膜形成,降低血管内膜面积和内膜中膜厚度I/M比值,并且能够减少巨噬细胞进入和血管平滑肌细胞增殖。进一步研究发现其机制与通心络下调miRNA-表达有关。林成仁等的实验也发现通心络灌胃能够抑制动脉粥样硬化闭塞症家兔的内膜增厚。

抑制外膜滋养血管新生

  AS“由内而外”的发病学说未能完全阐明其发病机制,越来越多的研究表明血管外膜是AS内膜病变的积极参与者,提出AS发病“由外而内”的炎症假说,认为血管炎症最初由外膜引起,发展到内膜。

  刘永等采用胶原酶消化法去除左侧颈总动脉外膜联合高脂喂养建立新西兰兔动脉粥样硬化模型进行实验,发现右侧动脉内膜增厚及脂质斑块情况轻于左侧,且通心络(0.3g/kg·d)灌胃能够减轻内膜增生和减小斑块面积。损伤动脉管壁的外膜能够刺激外膜滋养血管(VV)新生,新生的VV具有较高的通透性,为脂质和血小板等其他血液成分进入内膜下提供了结构基础,在AS形成中起着重要作用。

  研究表明通心络能够活化DLL4/Notch信号通路并抑制VEGF-A、VEGF-R2的基因和蛋白表达,降低动脉粥样硬化家兔模型动脉管壁微血管密度和微血管血流量,减轻AS早期病理改变。p38MAPK是丝裂原活化蛋白酶家族(MAPKs)的重要成员,参与氧化应激介导的细胞增殖和分化,刘美之等采用高脂饲料喂养建立新西兰兔动脉粥样硬化模型进行实验,发现通心络能抑制p38MAPK信号通路的激活,降低外膜组织中ROS和MDA水平并升高SOD活性,起到抗氧化应激,减少血管外膜新生血管密度的作用。

稳定斑块

  通心络在稳定AS易损斑块研究中显示出良好的疗效。黄晓松等采用常规西药联合口服通心络胶囊(每次3粒,每日3次)治疗对颈动脉粥样硬化不稳定斑块进行临床研究,发现联用通心络胶囊组与单用常规西药治疗组比较,在软斑块消退、软斑块转为硬斑、软斑体积数目减少等方面,差异有显著统计学意义,联合用药优于单纯常规治疗并能显著减少治疗6个月后至1年的心脑血管病时间的发生率。AS的形成过程是细胞外基质的重构过程,而MMPs,尤其是MMP3和MMP9可以使斑块内细胞外基质过度降解,导致斑块中胶原的量减少,纤维帽变薄、破裂而导致斑块的破裂和血栓形成。曹鸿雁等的实验表明,粥样斑块的急性破裂过程中伴有MMP3、MMP9的过度释放;通心络可以增加PPARγ的表达,抑制MMP3、MMP9的表达,起到稳定斑块的作用。

  张运院士带领的研究人员采用腹主动脉球囊拉伤联合高脂饮食及药物注射建立腹主动脉不稳定斑块动物模型进行实验,发现通心络(1g/kg·d)灌胃可以显著降低LDL-C和TC水平,普遍抑制斑块的炎症因子MCP-1、P-selectin、hs-CRP、IL-8、MMP-1等的表达;通过降低纤维蛋白原浓度发挥抗凝、抑制血栓形成的作用;还能够显著减少斑块负荷和正性血管重构,显著增加纤维帽厚度和斑块密度,预防斑块破裂。

对动脉粥样硬化相关疾病的改善

  动脉粥样斑块体积增大导致管腔狭窄和易损斑块的破裂、出血诱发的凝血因子激活及血栓形成都可以引起血液流变学改变,导致冠心病、心肌梗死、脑缺血等心脑血管疾病的发生。

  樊蓉等运用计算机检索收集年至年国内外公开发表的西药常规治疗联合通心络胶囊治疗冠心病心绞痛的随机对照试验(RCT)11项,对心电图异常的改善率、心绞痛症状的改善率、及药物副作用进行了系统评价,发现在西医常规治疗的基础上合用通心络胶囊,能够有效提高临床疗效,并改善单纯应用硝酸酯类药物、抗血小板聚集药物、β受体阻滞剂等常规西药治疗出现的不良反应。

  赵杰等采用通心络联合常规西药治疗和单纯应用常规西药治疗的方法对2型糖尿病合并冠心病患者进行了随机对照试验,发现在西药常规治疗的基础上合用通心络胶囊能明显改善患者的血清hs-CRP、空腹血糖和餐后两小时血糖等生化指标,并有效减少心绞痛发作次数、减轻疼痛程度和持续时间及硝酸甘油消耗量。

  邢晓辉等采用口服通心络胶囊(每次4粒,每天3次)联合常规西药治疗和单纯应用常规西药治疗的方法对冠心病心绞痛患者进行随机对照实验,发现联用通心络能显著改善患者胸闷、胸痛、心急、气短、舌象、脉象等中医证候积分。

  陆宏伟等采用通心络联合常规西药和单纯应用常规西药对预防经皮冠状动脉介入术后再狭窄的效果进行临床观察,发现联用通心络较单纯应用常规西药能更为有效地防止术后动脉再狭窄、心绞痛复发、心肌梗死等不良心脑血管时间的发生。

  林成仁的实验发现,对于动脉粥样硬化闭塞症通心络能减少患肢动脉内膜厚度和内膜面积比率,减轻患肢动脉管腔狭窄程度,增加患肢远端皮温,减轻跛行程度,提高生存质量。

综上所述,脂质代谢异常、血液流变学改变、炎症反应、氧化应激、血管内皮细胞功能损伤、管壁内膜增生、血管外膜炎症和外膜滋养血管生成等病理过程相互联系相互影响,共同促进动脉粥样硬化的发生发展。通心络在各个环节可以发挥不同程度的作用,从多个方面发挥抗动脉粥样硬化作用,是临床治疗动脉粥样硬化的佳选。

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刘云涛


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